Avances en la investigación del Alzheimer en sus fases tempranas

Recientemente se ha publicado el estudio LipiDiDiet, el primer ensayo clínico multicéntrico, aletorizado, con placebo y de larga duración que analiza una intervención nutricional en la enfermedad de Alzheimer (EA) en fase prodrómica. Este estudio abre una nueva área de investigación en la lucha contra el Alzheimer en sus fases más tempranas, tanto es así que ha sido publicado en la prestigiosa revista The Lancet Neurology. Se trata de un ensayo clínico independiente y patrocinado por el 7th Framework Programme de la Comisión Europea.
La EA no empieza el día en que una persona se demencia. Ha costado muchos esfuerzos desligar a esta enfermedad neurodegenerativa del concepto sindrómico de demencia. La EA se inicia de forma silente en etapas medias de la vida y va causando déficits cognitivo-conductuales sutiles hasta la fase final de demencia, considerada hasta esta década como el inicio de la enfermedad.

Ensayo clínico LipiDiDiet

Ha costado muchos esfuerzos desligar la enfermedad del Alzheimer del concepto sindrómico de demencia

Desde el sentido común, la intervención terapéutica sobre esta enfermedad será más efectiva si se realiza en pacientes durante la fase  prodrómica de la enfermedad, cuando probablemente la carga lesional en Alzheimer será menor y la reserva cognitiva y la plasticidad sináptica mayor. De esta forma, el ensayo clínico LipiDiDiet se centra en pacientes que se encuentran en esta fase prodrómica de la enfermedad. La intervención terapéutica se realizó con un Alimento para Usos Médicos Especiales denominado Souvenaid, que contiene Fortasyn Connect, una combinación patentada y formada por ácidos grasos omega 3 (DHA y EPA), fosfolípidos formadores de membrana, colina, uridina, vitaminas B12, B6, E y C, ácido fólico y selenio. Esta combinación ha demostrado en numerosos estudios experimentales una activación de la sinaptogénesis, una mejora en la capilarización del tejido cerebral y una resistencia a procesos neurodegenerativos y vasculares.
El ensayo clínico LipiDiDiet fue elaborado de forma independiente por grupos médicos universitarios de países escandinavos, Holanda y Alemania. Se incluyeron 311 pacientes que fueron asignados de forma aleatoria a tratamiento con Fortasyn Connect o placebo durante 24 meses. El objetivo primario consistía en el cambio en la escala de cognición global mNTB. Los objetivos secundarios incluyeron cambios en los ítems de memoria de la escala mNTB, progresión a demencia, la escala cognitivo-funcional CDR-SB y la tasa de atrofia cerebral o hipocámpica, evaluada por volumetrías cerebrales seriadas en resonancia magnética.

Efectos secundarios y abandono

La tasa de efectos secundarios graves fue similar entre el grupo activo y el placebo, esperable en un Alimento para Usos Médicos Especiales. El número de abandonos también fue similar en ambos grupos y mucho menor del esperado en este tipo de ensayos de larga duración. Tan solo un 10% de los pacientes en ambos grupos tuvo una adherencia terapéutica muy baja (menor del 25%). Por ello, se realizaron análisis de los resultados con el grupo global en los que se hace la intención de tratar (denominado análisis por intención de tratar o ITT) y también por cumplimiento del protocolo (denominado análisis por protocolo o PP).

Los datos obtenidos en los objetivos secundarios, así como el hecho de mostrar una menor atrofia morfológica cerebral en pacientes afectos de una enfermedad neurodegenerativa, son muy alentadores

Aunque las curvas de placebo y de tratamiento difieren desde los primeros meses de seguimiento, en los análisis ITT no se demostraron diferencias estadísticamente significativas en el objetivo primario ni en varios de los objetivos secundarios. En el análisis PP tampoco se alcanza la significación estadística en el objetivo primario, pero se demuestra que la exclusión de los incumplidores beneficia exclusivamente a los tratados con principio activo. Lo que sí podemos indicar es que, a los dos años, Souvenaid mostró una tendencia positiva en el objetivo primario de cognición global, medida por la escala mNTB.

Datos alentadores

Sí se encontraron diferencias significativas a los dos años en la evaluación global que muestra la escala cognitivo-funcional CDR-SB, empeorando el grupo activo un 45% menos que el placebo. Así mismo, la suplementación con Fortasyn Connect ralentizó de forma significativa la atrofia del hipocampo en un 26%, y se consiguió también una variación significativa en el volumen ventricular del 16%.
Por todo ello, aunque el objetivo primario no fuese estadísticamente significativo, sí se observa una tendencia positiva y la puerta no queda ni mucho menos cerrada. Los datos obtenidos en los objetivos secundarios, así como el hecho de mostrar una menor atrofia morfológica cerebral en pacientes afectos de una enfermedad neurodegenerativa, son muy alentadores y nos animan a esperar a nuevas investigaciones para comprobar estos beneficios.

Diseño del ensayo

 El ensayo LipiDiDiet supone una gran esperanza en el camino hacia intervenciones preventivas de la demencia debida a enfermedad de Alzheimer

El ensayo clínico fue diseñado cuando el concepto de EA prodrómica apenas se había definido. No es fácil trazar una línea clara entre pacientes con demencia leve y deterioro cognitivo ligero. Así mismo, no era fácil en aquel momento precisar si los pacientes estaban en una fase activa de progresión de la enfermedad. De hecho, las puntuaciones iniciales en memoria requeridas para entrar en este ensayo clínico son muy similares a las que ahora se emplean en los ensayos de demencia leve, por lo que impresiona que ensayo se ha realizado mayoritariamente en pacientes con una fase ya tardía de la fase prodrómica. En un análisis pre-especificado del grupo de pacientes con una cognición más preservada (con Mini-Mental >26 puntos sobre 30 totales) se alcanzó la significación estadística en el objetivo primario en el análisis PP y el tratamiento activo se asoció significativamente a una mejor respuesta en la escala CDR-SB y en una menor pérdida de volumen en el hipocampo. Estos datos corroboran lo que el sentido común nos pide: tratar de forma precoz beneficia más a los pacientes con deterioro cognitivo.
Este es el primer ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, con placebo y de larga duración con un Alimento para Usos Médicos Especiales en pacientes con EA prodrómica y con una serie de resultados significativamente positivos. Estos hechos seguramente han posibilitado su publicación en The Lancet Neurology, una de las revistas de mayor impacto en el campo de la Neurología y de la Medicina Interna. Hasta ahora, los ensayos clínicos en pacientes con EA prodrómica no habían arrojado ningún dato positivo, fracasando un gran número de programas de desarrollo. Por todo ello, el ensayo LipiDiDiet supone una gran esperanza en el camino hacia intervenciones preventivas de la demencia debida a enfermedad de Alzheimer.

Guillermo García Ribas

Unidad de Enfermedades Neurodegenerativas. Servicio Neurología. Hospital Ramón y Cajal de Madrid